پیمان‌شکنی و اقدام به ترور رسول خدا (صلی الله علیه وآله وسلم) از سوی بنی‌نضیر سبب بروز کارزاری شد که به غزوه بنی‌نضیر معروف است. روایات تاریخی در خصوص جزئیات این واقعه متفاوت است. براساس برخی منابع، در سال سوم هجری بنی‌نضیر به‌منظور ترور پیامبر اسلام (صلی الله علیه وآله وسلم) از ایشان دعوت کردند در مکانی بیرون از مدینه با چند عالم یهودی که زیر لباس خود خنجرهایی را مخفی کرده بودند به گفتگو درباره اسلام بنشینند. اما یکی از زنان آن‌ها، حقیقت را برملا ساخت و پیامبر به مدینه بازگشتند. براساس روایت دیگر در سال چهارم هجری پیامبر برای درخواست کمک در پرداخت دیه‌ی دو تن از افراد قبیله بنی‌عامر که توسط یکی از صحابه کشته شده بودند نزد بنی‌نضیر رفتند. آن‌ها از پیامبر (صلی الله علیه وآله وسلم) خواستند که قدری درنگ کنند تا این مبلغ را برای او گردآوری کنند و پنهانی تصمیم گرفتند با رها کردن سنگی از روی قلعه پیامبر (صلی الله علیه وآله وسلم) را به قتل برسانند. اما پیامبر (صلی الله علیه وآله وسلم) این نقشه را دریافتند و به سرعت به مدینه بازگشتند. پس از بروز دشمنی بنی‌نضیر، پیامبر به آن‌ها 10 روز فرصت دادند تا مدینه را ترک کنند و سالانه برای برداشت محصول خرما بازگردند و گرنه خونشان هدر خواهد بود. عبدالله بن ابی پیامی برای بنی‌نضیر فرستاد و ضمن وعده یاری از آن‌ها، خواست ایستادگی کنند. حُیَی بن اخطب پیشنهاد او را پذیرفت و خود را آماده رویارویی با پیامبر کرد. رسول خدا، امیرالمومنین علی (علیه‌السلام) را به عنوان فرمانده سپاه تعیین کردند و به سوی بنی‌نضیر به راه افتادند و قلعه‌های آنان را محاصره کردند. محاصره چندین روز به طول کشید و در این مدت درگیری‌های محدودی درگرفت. حُیَی که از رسیدن کمک‌های وعده داده شده نا امید شده بود، خواست تا بر پایه پیشنهاد پیشین پیامبر که دارایی آن‌ها را محترم شمرده بود، سازش کند؛ اما پیامبر نپذیرفتند و از آن‌ها خواستند همه تجهیزات نظامی، مزارع و باغ‌های خود را وانهند و تنها دارایی‌های منقول را با خود برداشته و از آن منطقه کوچ کنند. سران بنی‌نضیر از بیم اینکه مبادا وضعیت سختتر شود، به شرایط پیامبر تن دردادند و اثاث خود را بر پشت شتران بار زدند و خانه‌های خویش را ویران کردند تا قابل سکونت نباشد و در و چارچوبه‌های خانه را نیز با خود بردند. گفته شده 600 شتر، اثاث و افراد بنی‌نضیر را از محله‌های مدینه گذراندند. بیشتر تیره‌های بنی‌نضیر پس از اخراج، در حیره عراق، اریحای فلسطین و اَذْرَعات شام پراکنده شدند و تنها آل ابی‌الحُقَیق و آل حُیَی بن اَخْطَب در خیبر سکونت گزیدند. آیاتی از سوره حشر به گزارش غزوه بنی‌نضیر پرداخته است.